中华人民共和国建立后，在普遍进行马列主义思想理论教育的背景下，为了进一步提高全党的马克思列宁主义理论水平，适应广大干部群众学习上的需要，适应知识分子改造思想提高觉悟的需要，中共中央陆续编辑出版了《毛泽东选集》第一卷至第四卷。
早在延安整风时期，中共中央就编辑了《六大以前》和《六大以来》两部党的文献集。这两部文献集，收录了1922年至1941年党的文献755篇，其中，收录了毛泽东的一些著作和为中央起草的文献。1945年4月至6月召开的中共七大，确立了毛泽东思想为全党的指导思想。此后，各解放区先后编印过几种不同版本的《毛泽东选集》，对宣传毛泽东思想发挥了重要作用。但这些版本都没有经过毛泽东本人审查，篇目有所遗漏，体例不相统一，文字也有错讹。解放战争后期，中共中央开始编辑由毛泽东审阅过的《毛泽东选集》，并计划于1949年上半年出版，供全党统一学习之用。当时，苏联准备将1948年5月东北书店出版的《毛泽东选集》译成俄文，在苏联发行。1949年6月1日，中共中央致电斯大林，告诉他经毛泽东校订的《毛泽东选集》将于当年6月底正式出版，希望苏联不要翻译出版东北书店版的《毛泽东选集》。但是，由于解放战争事务繁忙，毛泽东没有时间审定已经发稿的《毛泽东选集》清样，故而未能按时出版。
在1949年底至1950年2月毛泽东访苏期间，斯大林向毛泽东建议，为了总结中国革命胜利经验，应该把毛泽东在革命战争年代写的著作和文件编辑出版。毛泽东表示自己正有此意，并提出希望斯大林派一位理论水平高的同志帮助完成这项工作。斯大林立即答应派苏联著名的哲学家、理论家尤金来华，帮助整理编辑毛泽东著作。
1950年春毛泽东访苏归国后，中共中央成立了“中共中央毛泽东选集出版委员会”，由刘少奇任主任，主要成员有陈伯达、田家英、胡乔木，以及斯大林派来的顾问尤金、苏联驻华使馆翻译费德林等。随后，委员会立即开展《毛泽东选集》的编辑出版工作，拟将毛泽东在新民主主义时期的主要著作，编为四卷，经毛泽东本人审定后，陆续出版。最先定稿的是毛泽东的著名哲学著作《矛盾论》和《实践论》。
《矛盾论》和《实践论》是抗日战争时期毛泽东为红军大学（后更名为抗日军事政治大学，简称抗大）讲授哲学课的提纲《唯物辩证论》的其中两部分。在准备和酝酿写作《辩证唯物论（讲授提纲）》期间，毛泽东阅读了苏联哲学家爱森堡的《辩证法唯物论教程》和米丁等著的《辩证唯物论与历史唯物论》等，还阅读了在当时的延安能够找到的其他一些中外哲学著作，并对所阅读的哲学著作写下了大量的批注。
《辩证唯物论（讲授提纲）》共3章16节。第一章是“唯心论与唯物论”，第二章是“辩证法唯物论”，第三章是“唯物辩证法”。第三章原计划写3节，分述辩证法的3个根本法则：即矛盾统一法则、质量互变法则、否定之否定法则。但后来由于种种原因只写了第一节，后面两节没有写。
新中国成立后，在编辑《毛泽东选集》时，根据毛泽东的意见，编辑委员会将讲授提纲的第二章第十一节“实践论”单独成篇，篇名仍为“实践论”，收入《毛泽东选集》第一卷；将第三章第一节“矛盾统一法则”单独成篇，以《矛盾论》为篇名，收入《毛泽东选集》第二卷。1952年7月第二次印刷《毛泽东选集》第一卷时，《矛盾论》改回第一卷，排在《实践论》之后。《实践论》基本上没有什么大的改动，只在一些数字、举例、解说上，做些文字上的修改。《矛盾论》则对讲授提纲有较大的改动，其中“论形式逻辑”这一部分，根据毛泽东的意见被删去了。
《实践论》和《矛盾论》编成后，经过尤金的理论把关和指导，苏联驻华使馆翻译费德林将其译成俄文后寄送斯大林。斯大林读后予以极高评价，并亲自批示在苏共中央理论刊物《布尔什维克》杂志上发表。此后，《毛泽东选集》的编辑出版工作基本上都是边整理边翻译，整理好的篇目由费德林译成俄文，尤金不仅指导中文的整理编辑，还审阅译成俄文的篇目，在理论上把关。译成俄文后，寄送苏联，由苏联有选择地在苏共中央有关刊物上发表。
由于新中国成立初期事务繁忙，毛泽东一直没有完整地进行审定工作，只在选稿和确定篇目上提出了自己的一些意见。抗美援朝三次战役结束后，朝鲜战局基本稳定下来，毛泽东这才腾出时间，带着几位秘书，到石家庄郊外一栋临时装上暖气的房子里，静下心来，审定已经排印好的100多万字的《毛泽东选集》清样稿。毛泽东的修改大多是文字性的，但对个别文章也作了内容上的补充和修改，并为某些文章写了题解和注释。经过毛泽东本人的反复斟酌，慎重选择，细心修改，认真校阅，入选的文章，在内容上和文字上，都更加周密完善了。
从1951年7月开始，经毛泽东审定的《毛泽东选集》第一卷若干篇文章，提前在《人民日报》陆续刊载，以庆祝中国共产党成立30周年。1951年10月12日，《毛泽东选集》第一卷由人民出版社正式出版。1952年4月，《毛泽东选集》第二卷出版。1953年4月，《毛泽东选集》第三卷出版。
《毛泽东选集》前三卷出版后，毛泽东非常重视第四卷的编辑工作。在几个同志编好后，毛泽东对所有入选文章都要通读定稿。由于国事繁忙，第四卷延迟到1960年出版。
毛选一至四卷出齐后，根据毛泽东提出要修改注释的意见，从1962年8月起，开始对注释进行全面校订。以后随着时间的推移，《毛泽东选集》又经过了多次修订。
“毛选四卷”出齐以后，不少人建议毛泽东接着出第五卷。毛泽东认为新中国成立以前的著作，已经经过了实践和时间的检验，而之后的著作还不像之前的著作那样经过检验，所以，他不愿意仓促出版之后的著作。其间，毛泽东曾建议编纂《刘少奇选集》，刘少奇谦虚地推辞了。
《毛泽东选集》的出版，是当时中国政治生活中的一件大事和喜事。第一卷出版时，各行各业纷纷团体定购，作为单位学习和奖励馈赠之用。党内外干部群众也怀着喜悦和崇敬的心情，纷纷排队购买，作为家庭珍藏和个人学习之用。与此同时，广大干部、知识分子、青年学生和人民群众很快掀起学习毛泽东著作的热潮，纷纷举办报告会、座谈会、演讲会，撰写学习体会，畅谈学习心得。
关于《毛泽东选集》第一卷，还有一件鲜为人知的轶事。
1951年11月1日，全国政协一届三次会议闭幕，大会在中南海怀仁堂宴请全体代表，毛泽东与大家共进晚餐。在会议闭幕前夕，27岁的“毛泽东号”机车第三任司机长、全国劳动模范、列席代表郭树德，得到了毛泽东的接见。接见时，毛泽东和郭树德亲切握手，并说“你回去向工人同志们问好”。
晚宴之前，郭树德找不到自己的座位，于是被全国总工会的领导引到了一号桌。郭树德坐下后，蓦然看到桌子上摆着“毛泽东”的席卡。他不敢相信眼前的现实，但席卡的位置明白无误地告诉他，他与毛泽东同桌，就坐在毛泽东对面。顿时，激动的泪水充溢在郭树德的眼眶中。
不久，在全体代表热烈的掌声中，毛泽东走进宴会厅。在随即的宴会中，坐在毛泽东对面的郭树德几乎没有动过筷子，他的眼神一刻也没有离开过毛泽东。
郭树德口袋里装着一册新发的《毛泽东选集》（第一卷），他想请毛泽东签个名，可不知如何开口，只是怔怔地激动地看着毛主席。坐在对面的毛泽东可能是认出了曾经接见过的郭树德，他放下筷子，主动朝这位火车司机的方向走来。郭树德赶紧站起身来，拿出崭新的《毛泽东选集》，双手捧着，恭恭敬敬地递给毛泽东，说：“主席，我想请您签个字。”毛泽东微笑着从秘书手中拿过钢笔，欣然在扉页签上了“毛泽东”三个苍劲有力的大字。郭树德手捧这本有着毛泽东签名的书，激动万分。
这是唯一一本有毛泽东亲笔签名的《毛泽东选集》，也是郭树德所在的“毛泽东号”机车组的传家宝。1976年毛泽东逝世后，这本《毛泽东选集》（第一卷）被中国革命博物馆（现为中国国家博物馆）作为文物永久收藏。
这一件领袖签名的轶事，反映了人民领袖平易近人的亲民风范，也反映了当时人们对《毛泽东选集》的重视和珍爱。